Três pessoas, Paul (Sean Penn), Jack (Benicio Del Toro) e Cristina (Naomi Watts), têm seus destinos cruzados em função de um acidente. A partir dele serão testados os limites do amor e da vingança, assim como a promessa da redenção. Vinte e um gramas é o peso que uma pessoa perde no momento da morte. É o peso carregado pelos que sobrevivem.