A história começa em numa escola de ensino médio em East Great Falls, 10 anos depois dos acontecimentos do primeiro American Pie. Rob (Bug Hall), Nathan (Kevin M. Horton) e Lube (Brandon Hardesty) são três jovens amigos, virgens e infelizes. No dia de azar, Rob acidentalmente causa um incêndio na biblioteca da escola. Após as chamas baixarem ele encontra "O Livro do Amor", escrito pelo Sr. Levenstein (Eugene Levy), que os ajudaria a perder a virgindade se estivesse em perfeito estado. O livro continha diversos conselhos que já não podem mais ser lidos. Para descobrir seu conteúdo completo, os amigos entram numa divertida viagem atrás do Sr. Levenstein e dos outros autores do livro.