Depois de atacar sozinha o forte da Umbrella, as habilidades sobre-humanas de Alice (Milla Jovovich) são neutralizadas. Agora, fugindo dos Zumbis criados pelo vírus T, Alice se reúne a Claire Redfield (Ali Larter) e a seu irmão, Chris (Wentworth Miller). Juntos, eles se refugiam com outros sobreviventes numa prisão abandonada, onde um bando de zumbis selvagens se interpõem entre eles e a segurança de "Arcadia". Para fugir desses mutantes sedentos por sangue eles precisarão de um arsenal. Mas a fim de enfrentar Albert Wesker e a Umbrella a luta pela sobrevivência escalará a um novo nível de perigo.