Dale Denton (Seth Rogen) trabalha entregando mandatos judiciais, sendo que nas folgas que possui, e às vezes até mesmo durante o trabalho, fuma maconha. Seu traficante é Saul Silver (James Franco), que um dia lhe oferece uma espécie rara da erva chamada pineapple express, muito mais forte que o normal. Dale a compra e em seguida fica de prontidão para entregar um mandato a Ted Jones (Gary Cole). Só que ele presencia um assassinato, cometido pelo próprio Ted e por Carol (Rosie Perez), uma policial. Desesperado, Dale joga fora a ponta do pineapple express que estava fumando e foge do local. Só que a única pessoa que vendia a erva na cidade era Saul, o que faz com que Dale o procure. Esta informação logo chega a Ted, que faz de tudo para localizá-los e eliminá-los.