Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) continua desenvolvendo novos disfarces e maneiras de ludibriar seus oponentes, enquanto seu fiel escudeiro John Watson (Jude Law) está prestes a se casar e sair numa lua de mel dos sonhos com sua amada Mary Morstan (Kelly Reilly). A única coisa que o caro Watson não contava era que seu amigo Holmes apareceria com uma nova teoria conspiratória de que o ardiloso Professor Moriarty (Jarred Harris) estaria por trás de uma série de assassinatos, que visam desestabilizar a paz mundial. Quando a amiga Irene Adler (Rachel McAdams) desaparece, depois de prestar um serviço sujo para Moriarty, Holmes descobre que a cigana Simza (Noomi Rapace) pode ser a chave para desvendar todo o mistério por trás das mortes. A questão é: conseguirá Holmes superar a esperteza do terrível Moriarty?